Napisao: Prof S. Damjanović, Institut za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma Kliničkog Centra Srbije

AKROMEGALIJA (gr. Acros – udovi, Megalos – veliki)

Akromegalija je veoma ozbiljno stanje koje nastaje zbog hroničnog preteranog lučenja hormona rasta (GH – Growth Hormone) . Ukoliko se GH preterano izlučuje pre zatvaranja epifiznih hrskavica rasta doći će do razvoja gigantizma.

Šta je hormon rasta ... ?

GH je polipeptidni hormon koji stimuliše rast, ćelijsku reprodukciju i regeneraciju. Ovaj hormon se sintetiše, čuva i izlučuje iz somatotropnih ćelija prednjeg režnja hipofize. Sekrecija hormona rasta u toku dana se odvija u pulsevima sa maksimumom sekrecije u intervalima od 3-5 sati. Najveći i najpredvidljiviji puls nastaje u toku spavanja oko jedan sat od usnivanja. Hipotalamus (deo mozga) izlučuje GHRH (oslobadjajući hormon za hormon rasta), koji stimuliše pituitarnu žlezdu da sintetiše i oslobadja GH u krvotok. Pored GHRH hipotalamus izlučuje i neuropeptid somatostatin koji zaustavlja lučenje GH.

GH oslobodjen u krvotok stimuliše jetru na lučenje IGF-1 (Insulinu sličan faktor rasta -1), koji stimuliše rast kostiju ali deluje i na druga tkiva. Pored efekta na rast mnogih tkiva ima i metaboličku ulogu.

Normalno nivoi GHRH, GH i IGF-1 su fiziološki medjusobno kontrolisani principom negativne povratne sprege (IGF-1 u krvi suprimira sekreciju GHRH i GH u zdravih ljudi). Takodje nivoi ovih hormona su pod uticajem: sna, fizičke aktivnosti, stresa, ishrane i nivoa šećera u krvi.

GH ima brojne efekte na telo čoveka:

1. Povećava mineralizaciju kosti – ojačava je, zadržavanjem kalcijuma

2. Povećava mišićnu masu

3. Potstiče razgradnju masti

4. Povećava sintezu proteina

5. Stimuliše rast svih unutrašnjih organa sa izuzetkom mozga

6. Smanjuje transport glukoze u jetru

7. Dovodi do insulinske rezistencije i pojačanog rada pankreasnih ostrvaca koja luče insulin

8. Stimuliše imuni sistem

Kada dolazi do povećanog lučenja GH i koji su efekti ?

Preterano lučenje hormona rasta vodi do abnormalnog rasta svih tkiva (izuzev moždanog). Skoro uvek je uzrokovano benignim tumorima pituitarne žlezde – Adenomima. Neuroendokrini tumori drugih organa (npr: pankreasa i pluća) mogu da izlučuju neuropeptide (GHRH, Ghrelin) koji stimulišu hipofizu na produkciju i lučenje velikih količina GH, a redje se dešava da sami produkuju i luče GH.

Ukoliko do povećanog lučenja GH dodje pre zatvaranja epifiznih hrskavica rasta (delovi dugih kostiju u dece i mladih, ove ploče su polja rastućeg kostnog tkiva blizu krajeva kosti i bivaju zamenjeni čvrstim koštanim tkivom po završetku rasta) doći će do razvoja gigantizma. Gigantizam se karakteriše izuzetno visokim rastom i neproporcionalno dugim ekstremitetima zbog smanjenog rada polnih žlezda. Zbog toga kod ovih osoba pubertet može biti odložen ili može doći do nepotpunog razvoja genitalija – hipogonadizma.

U odraslih ekcesivno lučenje GH počinje u srednjoj životnoj dobi – u trećoj ili četvrtoj dekadi, kada dovodi do akromegalije. Uobičajeno prodje 5-10 godina od prvih simptoma do postavljanja dijagnoze (obično kada stari doktor, koji često vidja pacijenta, i zbog toga ne primećuje promene, ode u penziju i na njegovo mesto dodje novi lekar koji pri prvom kontaktu postavi kliničku dijagnozu).

Efekti dugotrajnog ekcesivnog lučenja GH:

Promene na licu i organima glave i vrata: Crte lica postaju grube, zbog rasta donje vilice dolazi do njene protruzije - prognatije, nos se uvećava i zadebljava. Takodje može doći do zadebljanja hrskavice larinksa te glas postaje grublji i produbljen.

Promene na ekstremitetima: Šake i stopala se uvećavaju – „otiču“ (PR: obuća i rukavice postaju tesni). Čest je bol u zglobovima, a nakon više godina može doći do artritisa.

Promene na koži: I u gigantizmu i akromegaliji može doći do uvećanja jezika, ogrubljivanja dlake i zadebljavanja kože. Znojne i lojne žlezde kože se uvećavaju dovodeći do pojačanog mašćenja kože - akni, povećanog znojenja i često do neprijatnog mirisa.

Promene na unutrašnjim – visceralnim organima: dolazi do visceromegalije – uvećanja unutrašnjih organa. Kardiovaskularna oboljenja – kardiomiopatija koja se javlja u skoro 10% pacijenata kao inicajalna prezentacija bolesti. Kardiomiopatiju karakterišu velika masa levog srca pre svega zbog povećanja promera, ali i zbog umerenog zadebljanja zidova srčane komore. Postoji povećan rizik za razvoj aritmija. Ovi pacijetni imaju često povećan krvni pritisak. Respiratorna oboljenja: usled uvećanja mekih tkiva oko dušnika dolazi do pritiska na gornje disajne puteve, zbog velikog jezika, i može doći i do ugušenja. Lokalni efekti usled uvećanja mase hipofize: glavobolja, smetnje u vidu, smanjena funkcija hipofize, curenje likvora iz nosa.

Maligniteti: debelog creva, jednjaka, želuca, polipi, melanomi, limfomi.

Endokrinopatije: Akromegalija može biti udružena sa neuroendokrinim tumorom pankreasa, pojačanom funkcijom paraštitastih žlezdi, kada govorimo o sindromu Multiple Endokrine Neoplazije tipa 1 (MEN1). Druge endokrinološke manifestacije su: povećano lučenje prolaktina, šećerna bolest, smanjene funkcije drugih endokrinih žlezdi (polnih, štitaste i nadbubrežnih žlezdi).

Opšte sistemske manifestacije: zamor ili letargija, povećanje telesne težine, nepodnošenje vrućine, fotofobije, povećana pospanost u toku dana (usled lošeg sna).

DIJAGNOZA:

Kod dece, prvi simptom je abnormalan rast, koji se isprva i ne mora činiti patološkim.

Kod odraslih, promene uzrokovane visokim nivoima GH se odvijaju sporo, akromegalija često prodje neprepoznata duže godina od pojave prvih simptoma. Pomoć pri dijagnostifikovanju mogu pružiti fotografije pacijenta snimljene tokom godina.

Laboratorijski testovi: nasumično uzete vrednosti GH iz krvi često ne daju potvrdu dijagnoze, iz prostog razloga što nivo hormona normalno fluktuira u toku dana. Zbog toga se radi odredjivanje GH tokom testa opterećenja glukozom (75mg). Odredjivanje koncentracije IGF-1 pouzdan parametar koji reflektuje sekreciju GH. On je istovremeno odražava i nutritivni status.

Može se meriti i nivo IGF vezujućeg proteina 3- IGFBP3 koji intereaguje sa IGF-1. Ponekad ovo može pomoći u potvrdjivanju dijagnoze.

Radiografska ispitivanja: PA i profilni snimak lobanje. Imaging metode snimanja – CT i MRI (od kojih je poslednji superioran). MRI snimci glave obično služe kao potvrda postojanja adenoma hipofize, medjutim ukoliko se ovim snimcima ne pokaže tumor hipofize potrebno je načiniti dodatna i kompleksna radiološka ispitivanja, u cilju utvrdjivanja mesta ektopične sekrecije GH, GHRH ili Ghrelina iz neuroendokrinih tumora druge lokalizacije.

LEČENJE:

Cilj terapije je olakšanje i reverzija simptoma akromegalije. Ovo se postiže normalizacijom lučenja GH i IGF-1, kao i uklanjanjem efekata tumora hipofize na okolno tkivo.

Zaustavljanje ili smanjenje preteranog lučenja GH nije lako, tako da se u lečenju mogu koristiti kombinacija hirurškog tretmana, zračne terapije i lekova.

Hirurško lečenje: danas se smatra zlatnim standardom, iz prostog razloga što GH sekretujući tumori pokazuju agresivno ponašanje. Uspešnost ovakve terapije je preko 70%, a tretman je utoliko uspešniji kada je tumor ograničen na selarnu regiju (lat.sella turcica – koštana struktura u vidu sedla u kojoj je smeštena pituitarna žlezda/hipofiza ). Najčešće upotrebljavani hirurški pristup je transfenoidni, kada se tumor uklanja pristupom kroz jedan od nazalnih sinusa, kroz rez unutar nosa pacijenta.

Zračna terapija: generalno ovaj vid terapije se najčešće koristi nakon neuspelog hirurškog zahvata, kada zaostaje tumorsko tkivo i zbog toga akromegalija perzistira. Danas se koristi stereotaksička zračna terapija (Gamma knife) koja omogućuje vrlo precizno zračenje ostataka tumora. Jedini uslov da se ova zračna terapija sprovede jeste da tumorski ostatak nije blizu očnog živca.

Terapija lekovima: Cilj ove terapije je normalizacija nivoa GH i IGF-1 u krvotoku, kao i smanjenje volumena samog tumora (pa se nekada se koristi i pre same operacije).

Analozi Somatostatina: deluju kao i sam hormon, zaustavljajući sekreciju GH, mogu da dovedu do smanjenja lučenja GH iz tumora, ali u nekih 30% mogu da dovedu i do umerenog smanjenja zapremine tumora. Bitno je da se shvati da nikada ne mogu dovesti do potpunog nestanka tumora – izlečenja.

Blokatori receptora za GH - pegvisomant: ovi lekovi deluju blokirajući receptor za koji se vezuje GH na ćeliji, i time sprečavaju njegovo dejstvo.

Agonisti Dopamina: potstiču delovanje dopamina – paradoksno u odnosu na zdravu osobu (dopamin je biogeni amin – hormon koji se luči u mozgu), i tako smanjuje lučenje GH iz tumora i dovodi do smanjenja uvećanih mekih tkiva. Ovi lekovi pokazuju pozitivno dejstvo kod manje od trećine bolesnika.

Postoji mogućnost kombinacije lekova. U svakom slučaju lečenje ovih pacijenata se obavlja u visoko specijalizovanim ustanovama.

ISHOD LEČENJA:

Akromegalija je bolest koja može biti u potpunosti izlečena, iako postoji problem u samoj definiciji izlečenja. Pacijenti se moraju kontrolisati redovno kod svog endokrinologa. Naravno da što se ranije otkrije i leči, to će ishod lečenja biti i povoljniji u smislu prevencije težih simptoma i komplikacija.

Promene na kostima su ireverzibilne. Mnoge od promena mekih tkiva uključujući: zadebljanje jezika, zadebljanje kože, pojačano mašćenje kože (akne) su revezibilne. Ukoliko se bolest otkrije u ranoj fazi i započne sa lečenjem, može doći do smanjenja uvećanih unutrašnjih organa, a posebno srca. Isto se odnosi i na komplikacije u vidu hipertenzije, dijabetesa i lošeg lipidnog statusa.

Preuzeto sa sajta www.endokrinologija.rs